Lek interakcii

Lek interakcii

Problemot na lek interakcii e poznat mnogu odamna, od 1895 godina koga Oliver i Schaefer zabele`ale deka adrenalen ekstrakt mo`e da predizvika aritmitis kaj ku~e koe bilo anestezirano so hloroform. Denes so zgolemuvawe na kompleksnosta na terapevtskite agensi i {ireweto na poli-farmacijata potencijalot za lek interakcijata e enormen.

Definicija:
Lek interakcijata pretstavuva modifikacija na efektot na lekot od prethodna ili propratna administracija na drug lek.
Vsu{nost lek interakcija nastanuva koga farmakolo{kiot efekt na dva ili pove}e leka dadeni zaedno ne e samo direktna funkcija od nivnite individualni efekti. Efektot na lekot mo`e da e modificiran od hrana, pu{ewe, alkohol ili okolni zagaduvawa.
Klini~ki zna~ajno e koga terapevtskata kombinacija vodi do nekoja neo~ekuvana promena ili komplikacija vo sostojbata na pacientot. Postojat golem broj na lek interakcii koi rezultiraat so benefit otkolku {to projavuvaat nesakani efekti.
Lekovi koi ~esto se vklu~eni vo lek interakcii
Carbamazepine Oral contraceptives
Cyclosporine Phenytion
Digoxin Rifampicin
Lithium Theophylline
Monoamino oxidase inhibitori Warfarin
Ovie lekovi naj~esto se potentni terapevtski agensi so tesen terapevtski indeks, kade mal porast vo plazma koncentracijata mo`e da producira toksi~nost(digoxin, lithium) ili pak malo namaluvawe na plazma koncentracijata da dovede do gubewe na terapevtskiot efekt(carbamazepine).

^ustvitelni pacienti
Verojatnosta za lek interakcija se zgolemuva so zgolemuvawe na brojot na lekovi koi pacientite gi primaat . Lek interakciite se po~esti kaj specifi~ni grupi na pacienti vklu~uvaj}i povozrasni, kriti~no bolni pacienti, kako i pacienti podlo`ni na operativni zafati. Ovie pacienti naj~esto se so o{tetena funkcija na organite {to mo`e da vlijae na eliminacijata na lekovite od teloto i zgolemuvawe na mo`nosta od pojava na lek interakcii.
pr. pacientite so hroni~ni zaboluvawa kako dijabetes, astma, epilepsija mo`e da se soo~at so vlo{uvawe na nivniot klini~ki problem poradi nesakana interakcija koja kaj ostanatite pacienti nema da bide tolku izrazena.

Mehanizam na lek interakcii
Vo odredeni situacii nekoi lekovi intereagiraat so edinstveni mehanizmi, no vo celina odredeni mehanizmi na interakcija se soo~uvaat so vreme i povtorlivost.
Mehanizmite konvencionalno mo`e da bidat podeleni vo onie koi ja vklu~uvaat farmakokinetikata na lekot i onie koi vlijaat na farmakodinami~kiot odgovor na niv. Generalno efektot na farmakodinami~kite interakcii polesno se predviduva.

Farmakokinetski interakcii
Farmakokinetskite interakcii se javuvaat koga doaa do promena vo koncentracijata na nekoja supstanca na nejzinoto mesto na deluvawe.
Ovie interakcii mo`e da nastanat so golem broj na mehanizmi, kade eden lek gi promenuva absorpcijata, distribucijata, metabolizmot ili eliminacijata na nekoj drug lek. Vakvite interakcii mo`e da se o~ekuvaat, no nivnata odlo`enost ne mo`e lesno da se predvidi. Generalno seriozni klini~ki posledici se neverojatni iako nekoi interakcii se zabele`ani kaj pove}eto pacienti koi primaat kombinacija so potencijalen rizik za interakcija.
-Absorpcija
Absorpcijata na oralno odministrirani lekovi od GIT e kompleksna pa poradi toa te{ko e da se predvidat lek interakciite koi bi se javile. Pogolemiot broj od interakciite koi se javuvaat doveduvaat do promeni vo absorpcionata rata iako vo nekoi slu~ai e zasegnata i ekstencijata na absorpcijata.
Odlo`enata absorpcija mo`e da bide klini~ki zna~ajna vo onie situacii kade lekot koj vlijae ima kratok polu`ivot, ili kade e zna~ajno da se postigne visoka plazma koncentracija za kratko vreme. Pove}eto lek interakcii od ovaa grupa rezultiraat so namaluvawe na absorpcijata, {to mo`e da se izbegne dokolku postoi interval od 2-3 ~asa pomeu administracijata na vakvite lekovi.
lekovi koi se vrzuvaat za GIT
Nekoi lekovi reagiraat direktno so GIT so {to formiraat helati ili kompleksi koi te{ko se absorbiraat. Lekovite koi naj~esto se vklu~eni vo ovoj tip na interakcii se: tetraciklinite, hinolonskite antibiotici koi mo`e da gradat kompleksi so `elezo kako i so antacidite koi sodr`at Ca, Mg ili Al.
Tetraciklinite mo`e da se heliraat so dvo ili trovalentni metalni katjoni i da izgradat nerastvorlivi komleksi koi bi rezultirale so zna~ajno reducirani serumski koncentracii na tetraciklinite. Vakvite interakcii se klini~ki va`ni no lesno mo`e da se otstranat. Aktivniot jaglen se koristi kako adsorbira~ki agens vo crevata i ovaa terapevtska
prednost e iskoristena vo spravuvaweto so truewata, no neizbe`no e negovoto vlijanie na lekot daden vo terapevtska doza.
Antacidite mo`e da adsorbiraat opredelen broj na lekovi i mo`e da vlijaat na absorpcijata na ko-administriranite agensi na mnogu na~ini.
Holestiraminot i vrzanite anjonski-izmenuva~ki smoli mo`e da gi vrzat metabolitite na holesterol i bilnite kiselini vo intestinalniot lumen preveniraj}i ja nivnata reapsorpcija so {to }e go namalat nivoto na holesterol. Vakvite agensi mo`e da vrzat {irok spektar na kiseli lekovi kako:digoxin, thyroxine i warfarin isto taka spre~uvaj}i ja nivnata absorpcija.

promeni na gastrointestinalnata pH
Absorpcijata na mnogu lekovi mo`e da vlijae so promena vo pH na GIT, a nekoi od interakciite se od klini~ka va`nost.
Pr. Alkalizira~kite efekti na antacidite na GIT se minlivi i efektite od interakciite mo`e da se minimiziraat so pravewe na interval od 2-3 ~asa pomeu antacidot i potencijalniot interira~ki lek.
Deneska nau~nicite smetaat deka edinstvena interakcija koja e klini~ki zna~ajna za antacidite e koga se involvirani metalni joni so koi se pravat helati ili so formirawe na nerastvorlivi soli.
H2-antagonistite ja inhibiraat produkcijata na gastri~na k-na {to mo`e da ja promeni ratata na gastri~no praznewe i otuka i koli~inata na absorbiraniot lek.
Antacidite, H2-antagonistite i inhibitorite na proton pumpite so zgolemuvawe na gastri~nata pH mo`at zna~ajno da ja reduciraat bioraspolo`livosta na lekovite kako {to e ketoconazole za koj {to e potrebno kisel medium za adekvatna absorpcija.
lekovite vlijaat na gastrointestinalnata flora
Bakteriskata flora dominantno e zastapena vo debeloto crevo, a pomalku ja ima vo stomakot i tenkoto crevo. Lekovite koi dobro se absorbiraat vo tenkoto crevo pomalku se afektirani od promenite vo florata na crevoto. Kaj mala grupa na pacienti su{tinska koli~ina na digoxin e inaktivirana od intestinalnite bakterii, a upotrebata na antibiotici so {irok spektar kako erythromycin mo`e da dovedat do zna~ajno zgolemuvawe na plazma koncentracijata na digoxin.
Promenite vo bakteriskata flora istotaka se smeta deka se vklu~eni vo interakcijata meu oralnite kontraceptivi i antibioticite so {irok spektar. Postojat zna~ajni dokazi deka ethinyloestradiol podle`i na eneterohepati~na recirkulacija. Ethinyloestradiolnite kowugati se ekskretiraat vo `ol~kata potoa se hidroliziraat od bakteriite vo kolonot za da se oslobodi nepromenetiot oestrogen koj potoa se reapsorbira vo portalnata cirkulacija. Smaluvaweto na bakteriskata flora mo`e da rezultiraat vo namaluvawe na nivoto na estrogen so zgolemen rizik za kontraceptiven neuspeh. Ovaa interakcija mo`e da e delumno rizi~na za opredeleni individui.
Vlijanie na gastrointestinalniot motalitet
Tenkoto crevo e mesto so najgolema sposobnost za absorpcija na oralno administriranite lekovi, a gastri~noto praznewe zavisi od absorbiranata koli~ina. Lekovi koi go usporuvaat gastri~noto praznewe mo`e da ja odlo`at i oslabat brzinata so koja drugite lekovi se absorbiraat. Antiholinergi~nite agensi, opoidite i tricikli~nite antidepresivi go reduciraat motalitetot na GIT i go odlo`uvaat gastri~noto praznewe {to voobi~aeno rezultira so zgolemeno vreme potrebno da se postigne plazma koncentracija iako vo odredeni slu~ai mo`e da rezultira so reducirana bioraspolo`livost na agensite. Drugi lekovi so antiholinergi~na aktivnost {to mo`e da vlijaat na gastrointestinalniot motalitet se antihistaminicite i fenotiazinite. Metoclopramide go zgolemuva gastri~noto praznewe i ja zabrzuva absorpcijata na nekoi lekovi kako: paracetamol, diazepam, propanolol, lithium. Absorpcijata mo`e da bide namalena od stomakot, a zasilena od tenkoto crevo. Cisapride ja menuva absorpcijata na diazepam i etanol od tenkoto crevo. Iako postojat golem broj na interakcii koi doveduvaat do promena vo absorpcijata na lekovite ima samo nekolku primeri koi poso~uvaat na odlo`ena absorpcija so ovoj mehanizam.
-Distribucija
[tom se absorbira lekot toj se distribuira do mestoto kade treba da deluva pri toa mo`e da dojde do interakcija so drugi lekovi. Glaven mehanizam na ovie interakcii e izmestuvawe na proteinskoto vrzuvawe.
Interakciite koi se pri~ineti poradi istisnuvaweto na eden lek definirani kako redukcija na odlo`uvawe na vrzuvawe za plazma proteinite na lekot poradi prisustvo na drug lek doveduvaat do zgolemuvawe na slobodnata frakcija na istisnatiot lek. Samo slobodnite molekuli na lekot poka`uvaat farmakolo{ka aktivnost. Vakvite interakcii imaat klini~ko zna~ewe koga afektiraniot lek e vo golema mera vrzan za proteinite so {to malo namaluvawe vo vrzanata frakcija }e rezultira so visok procent na nevrzana frakcija. Albuminot e glaven plazma protein za koj kiselite lekovi kako varfarinot se vrzuvaat dodeka baznite lekovi generalno se vrzuvaat za alfa1-kisel glukoprotein.
Za mnogu lekovi premestuvawe od mestata na proteinsko vrzuvawe e pridru`eno so zgolemuvawe na metabolizmot i/ili ekskrecijata koja osiguruva deka novonastanatata sostojba na slobodna koncentracija e sli~na so taa prisutna pred dejstvoto na lekot. Zna~i celosnata koncentracija na lekot se stremi da go akomodira porastot vo slobodna frakcija so minimalna promena na farmakolo{kiot efekt .
Naj~estiot primer e potenciraniot efekt na antikoagulanten lek varfarin so NSAIL koj e opi{an vo 1959godina. In vitro studiite poka`uvaat deka fenilbutazonot go premestuva varfarinot od protein vrzuva~koto mesto, t.e sekoj NSAIL }e go promeni antikoagulantniot efekt na varfarinot. Vsu{nost interakcijata se dol`i primarno na stereo-selktivnata inhibicija na metabolizmot na varfarinot. Varfarinot e dostapen kako racemska mikstura na dva enantiomeri (R)-varfarinot i (S)-varfarinot od koj vtoriot e pet pati po potenten kako antikoagulant. Fenilbutazonot go inhibira metabolizmot na (S)-varfarinot, a go inducira na pomalku potentniot (R)-varfarinot {to rezultira so pogolema porcija na popotentniot enantiomer vo plazmata koja go zgolemuva antikoagulantniot efekt.
Stereoselektivna i ne-strereoselektivna inhibicija na metabolizmot na varfarin
Stereosektivna inhibicija na klirensot na S-izomerot
Fenilbutazon
Metronidazol
Disulfiram
Trimetoprim-sulfametkoksazol
Strereoselektivna inhibicija na klirensot na R-izomerot
Cimetidin
Omeprazol
Ne-stereoselektivna inhibicija na klirensot na R i S izomerite
Amiodaron

Promenata vo plazma proteinite doveduva do promeni vo stedy state- slobodnata plazma koncentracija samo na lekovi koi se ekstenzivno vrzani za plazma proteinite i ne se eliminiraat restriktivno koga lekot e administriran paranteralno. Lekovi koi gi ispolnuvaat ovie kriteriumi se: fentanil, hudralazin, midazolam i verapamil.
Eliminacijata na otstranetiot lek od protein-vrzuva~koto mesto mo`e teoretski da rezultira so klini~ki zna~ajna interakcija so vakvite lekovi koi naj~esto se davaat intravenski. Sepak vo klini~kata praksa ne se najdeni dokumentirani slu~ai ili problemi kako rezultat na vakvite interakcii.
-metabolizirawe na lekovite
Pove}eto klini~ki zna~ajni interakcii vklu~uvaat efekt na edna lekovita supstanca na metabolizmot na druga.
Metabolizmot e proces so koj lekovite se biohemiski modificirani da ja olesnat svojata degradacija i dopolnitelno otsranuvawe od organizmot. Najzna~ajno mesto vo koe se vr{i metaboliziraweto na supstanciite e heparot iako u~estvuvaat i: bubrezite, slezenata, crevata, ko`ata kako i placentata. Metabolizareweto se sostoi od dve fazi:
Faza 1 na reakcii koi vklu~uvaat : oksidacija, redukcija i hidroliza;
Faza 2 na reakcii vo koi spaa kowugacijata so supstancii kako: glukuronskata kiselina i sulfurnata kiselina.
Pove}eto lipofilni lekovi se eliminiraat so oksidacija od heparot.
Faza 1 od metabolizmot generalno go vklu~uva hepati~niot citohrom P 450 enzimski sitem na mikrozomalnata me{avina od oksidazi, koi se najzna~ajni enzimi vklu~eni vo metaboliziraweto na lekovite. Sekoj citohrom P 450 enzim e kodiran od odelni geni pa se smeta deka vo ~ovekoviot oraganizam ima pove}e od 200 razli~ni P 450 geni. Va`nosta na ovie enzimi za lek interakciite e toa {to nekoi induktori i inhibitori na enzimite mo`e da vlijaat na odredeni izoenzimi na citohrom P 450, a sledstveno na ova da vlijaat i na metabolizmot na selektiraniot lek.
Pr. Omeprazolot e so potencijal da go inhibira metabolizmot na lekovite metabolizirani so golemo odlo`uvawe od citohrom P 450 enzimska subfamilija 2C.(diazepam, phenytoin), no ne i na onie koi se metabolizirani so subfamilijata 1A(theophylline), 2D(propranolol) i dr. Terapevtskata implikacija na enzimskata indukcija i inhibicija }e zavisi najmnogu od relativnata biolo{ka aktivnost na lekot i negovite metaboliti. Vo pove}eto slu~ai metabolitite se pomalku aktivni od lekot-roditel i sledstveno dejstvoto na afektiraniot lek e potenciran od enzimskata inhibicija i reduciran so enzimskata indukcija.
1 . Enzimska indukcija
Enzimskata indukcija primarno vlijae na faza 1 od metabolizmot iako vo nekoi slu~ai mo`e da vlijae i na reakciite od faza 2 na metabolizmot. Najmo}ni enzimski induktori koi se so klini~ki zna~ewe se antibioticite: rifampicin i antiepilepti~nite agensi kako: barbiturate, phenytoin i carbamazepin koi se sposobni da go induciraat sopstveniot metabolizam(avtoindukcija).
Lekovite kako: griseofulvin, dimot od cigarite i hroni~nata upotreba na alkohol istotaka mo`e da go induciraat lek-enzimskiot metabolizam.
Enzimski induktori
Barbiturates Phenytoin
Carbamazepine Rifampicin
Ethanol(hroni~na) dim od cigari
Griseofulvin
Poradi toa {to procesot na enzimska indukcija ima potreba od sinteza na novi proteini, maksimalniot efekt naj~esto ne e vidliv 2 do 3 nedeli otkako e zapo~nato so inducira~kiot agens i soodvetno potrebno e nekolku nedeli za da se izgubi efektot otkako }e se prakine so inducira~kiot agens.
Rifampicinot koj e so kratok polu-`ivot gi inducira enzimite mnogu pobrzo od onie so dolg-polu`ivot, kako i efektot vo ovoj slu~aj pobrzo is~eznuva. Ova e osobeno zna~ajno za situacii kade rifampicinot se dava za kratok tretman na meningokoken meningit kaj `eni koi zemaat oralni kontraceptivni piluli.
Enzimskata indukcija voobi~aeno rezultira vo namaluvawe na terapevtskiot odgovor na afektiraniot lek , osven vo slu~aj kade lekot e so aktiven metabolizam. Efektite na enzimskata indukcija se razli~ni kaj pacientite i zavisat od: vozrasta, genetskite faktori, tretmanot i sostojbata na bolesta. Ova uka`uva deka enzimskata indukcija e dozno zavisna iako nekoi lekovi mo`e da gi induciraat enzimite vo site dozi. Normalno ne e vozmo`no da se predvidat efektite na delumna enzimska indukcija kaj pacienti poradi razlikata vo potencijalot na afektiraniot lek i vo interindividualnite varijabilnosti na efektot.
2 . Enzimska inhibicija
Enzimskata inhibicija e naj~est mehanizam pri interakcija na dva leka. Vakvite interakcii naj~esto rezultiraat so zgolemen i prolongiran odgovor kako i so zgolemen rizik za toksi~nost. Pove}eto inhibitorni interakcii deluvaat na hepati~niot mono-oksigenazen sistem. Golem broj lekovi imaat kapacitet da gi inhibiraat ovie enzimi, naj~esto praku kompetitivno vrzuvawe za citohrom P-450 pri {to formiraat stabilen kopleks so {to spre~uvaat vrzuvawe na drugi agensi za P-450 enzimskiot sistem.
Enzimski inhibitori
Allopurinol Disulfiram Ketoconazole
Amiodarone Enoxacin Metronidazole
Azapropazone Erythromycin Omeprazole
Chloramphenicol Ethanol(akutna) Oral contrac.
Cimetidine Isoniazid Valproate
Diltiazem Itroconazole Verapamil
Enzimskata inhibicija se smeta za dozno-zavisen fenomen. Inhibicija na metabolizmot na afektiraniot lek zapo~nuva vedna{ {tom dovolna koli~ina od inhibitorot se najde vo heparot, a efektot naj~esto e maksimalen koga }e se postigne steady state(t.e. ramnote`na) plazmatska koncentracija. Vakviot farmakolo{ki efekt mo`e da se slu~i mnogu brzo za lekovi so kratok polu`ivot, no za lekovite koi posporo se eliminiraat(so podolg polu`ivot) potrebno e podolgo vreme za da se dostigne vakvata sostojba. Klini~kotot zna~ewe na ovie interakcii zavisi od pove}e faktori: dozata na dvata leka, promeni vo farmakokinetskite karakteristiki na afektiraniot lek kako prolongiran polu`ivot i karakteristikite na pacientot-sostojbata na bolesta.
Interakciite od ovoj tip naj~esto se javuvaat kaj lekovi so tesna terapevtska primena(pr.theophylline).
Pr. Enzimski inhibitori kako ciprofloxacin ili cimetidine kaj pacienti koi hroni~no konzumiraat theophylline }e rezultiraat so dvojno zgolemena plazma koncentracija.
Sposobnosta za inhibirawe na metabolizmot na nekoj lek mo`e da bide povrzan so specifi~nata hemiska struktura.
Pr. Golem broj od enzimskite inhibitori sodr`at imidazolen prsten vklu~uvaj}i: cimetidin, ketoconazole, itraconazole, metronidazole i omeprazole.
3 . Interakcii pri eliminacija
Pove}eto interakcii koi se javuvaat pri eliminacija ili ekskrecija se slu~uvaat vo bubrezite. Mal broj od lekovite se dovolno hidrosolubilni za da se eliminirataat preku bubrezite bez prethodno da podle`at na biotransformacija vo heparot.
Promenata vo filtriranata glomerularna koli~ina, tubularna sekrecija ili Ph na urinata mo`e da vlijae na eliminacijata na nekoi lekovi.
Interakcijata so renalnata ekskrecija e mehanizam karakteristi~en za: digoxin i lithium. Propratnata administracija na : amiodarone, diltiazem i verapamil doveduvaat do zgolemuvawe na serumskata steady state koncentracija na digoxin-ot primarno poradi inhibicija na negoviot renalen i nerenalen klirens.
Tiazidnite diuretici ja reduciraat ekskrecijata na lithium preku zgolemuvawe na negovata reabsorpciona rata od proksimalnite tubuli. Ovaa interakcija rezultira so seriozna toksi~nost so lithium i dozata na lithium treba da se namali kaj sekoj pacient koj ima potreba od terapija so diuretici. Pokraj diureticite inhibitorite na angiotenzin konvertira~kiot enzim(ACE) i NSAIL mo`e da ja spre~at litiumskata ekskrecija doveduvaj}i do toksi~nost.

Farmakodinamski interakcii
Farmakodinamski interakcii se onie kaj koi efektot na eden lek se menuva vo prisustvo na drug lek i negovata strana na deluvawe. Ponekoga{ interakcijata e rezultat na direkten efekt na receptorot, no po~esto se dol`i na vzaemnodejstvo so receptorniot efekt ili kombinirana interteferencija so biohemiski ili fiziolo{ki mehanizmi.
1 . Antagonisti~ki interakcii
Antagonizam se javuva pri primena na dve supstancii pri {to ednata go slabee dejstvoto(efektot) na drugata.
Postojat ~etiri tipa na antagonizam:
Funkcionalen-dve supstancii projavuvaat sprotivni dejstva na isti fiziolo{ki funkcii:
Hemiski-inaktivacijata nastanuva pri direktna hemiska reakcija na dve supstancii po {to se javuva poslab efekt.
Metabolen-koga metabolizmot na edna supstanca se menuva vo prisustvo na druga, a se javuva i promenet efekt, naj~esto poslab.
Receptorski-koga dve supstancii se vrzuvaat za ist receptor pri {to doaa do poslab efekt od onj koj bi go poka`ale dvete zasebno.
Lek koj e agonist na nekoj opredelen receptor }e reagira so antagonistot na toj receptor.
Pr. Bronhodilatatornototo dejstvo na selektivnite beta2-adreno
receptorni agonisti kako salbutamol }e bidat antagonizirani od beta-adreno receptornite antagonisti.
Pr. Kaj pacientite so pepti~en ulcer, spironolactone go antagonizira efektot na mineralkortikoidot na carbenoxolone preku efektot na aldosteronskiot receptor. Carbenoxolone isto taka kompetitivno gi inhibira renalniot elektroliten efekt na spironolactone.
2 . Aditivni ili sinergisti~ki interakcii
Aditiven efekt e zbir na efektite koi gi poka`uvaat dvete supstancii poedine~no.
Sinergizam pretstavuva koga dva leka dadeni zaedno koi se so ist farmakol{ki efekt davaat zbiren efekt koj e pogolem od nivnite poedine~ni efekti.
Pr. Zgolemen rizik od krvarewe kaj pacienti koi so antikoagulansi zemaat salicilati.
Vakvite efekti ne pretstavuvaat striktno lek interakcii iako vo praksa aditivnata toksi~nost na pove}e od eden lek e ~esta pri~ina za nesakani lek interakcii.
3 . Interakcii koi se dol`at na promeni vo transportniot mehanizam na lekovite
Antihipertenzivnite efekti na adrenergi~nite nevroni blokirani od lekovite kako: guanethidine, bethanidine se spre~eni od tricikli~nite antidepresivi . Farmakolo{koto dejstvo na blokatorite na adrenergi~nite nevroni zavisi od nivnoto prevzemewe vo nevronite na ist na~in kako noradrenalinot i drugite biogenski amini koi vleguvaat vo nervnite zavr{etoci {to e poznato kako prvo prevzemawe.
Tricikli~nite antidepresivi kako i drugi lekovi: phenothiazines, butyrophenones i indirektnoto dejstvo na simpatomimeticite go blokiraat transportniot mehanizam lokaliziran vo kleto~nata membrana, a ova spre~uva kompetitivno vleguvawe na blokatorite na adrenergi~nite nevroni vo mestata za deponirawe na noradrenalinot.
4 . Interakcii koi se dol`at na distribucijata vo te~nosti i elektrolitniot balans
Lekovite koi ja namaluvaat plazma koncentracijata na kalium mo`e da vlijaat na terapevtskiot efekt na kardio-glikozidite kako digoxin i na antiaritmi~nite lekovi. Rizikot od toksi~nost na digoxin na srceto se menuva pri hipokalemija. Identi~no hipokalemijata go zgolemuva rizikot od ventrikularna aritmija povrzana so antiaritmi~nite agensi kako: procainemide, quinidine i amiodarone.Inhibitorite na angiotenzin-konvertira~kiot enzim pretstavuvaat {teda~i na kaliumovite suplemanti zaedno so diureticite koi {tedat kalium i mo`e da dovedat do opasna huperkalemia.

5 . Indirektni farmakodinami~ki interakcii
Postojat pove}e farmakodinami~ki interakcii koi imaat klini~ko zna~ewe. Upotrebata na beta-adrenrgi~nite antagonisti kaj pacienti koi zemaat insulin ili oralni hupoglikemici mo`e da produciraat hipoglikemia. Propranolol-ot go reducira glycogen i go odol`uva zgolemuvaweto na glukozta vo krvta po hipoglikemia, dodeka antagonistite na kardioselektivnite beta-adrenoreceptori generalno gi izbegnuvaat ovie efekti. Prepoznavaweto na hipoglikemiata od pacientite mo`e da se spre~i so antagonisti na beta-adrenoreceptorite poradi odsustvo na voobi~aenite predupreduva~ki simptomi {to se posreduvani od simpati~niot nerven sistem. Za blokatorite na kardioselektivnite beta-adrenoreceptori kaj dijabeti~ira se preferira da zemat beta-adrenoreceptorni antagonisti.


-NSAIL i antihipertenzivi
Lek interakciite so NSAIL se ~esti poradi ~estata upotreba na ovie lekovi. Pogolem del od interakciite se dol`at na farmakokineti~kite mehanizmi i pove}eto nemaat klini~ka va`nost.
Interakciite koi se so klini~ka va`nost se slu~uvaat so diuretici i antihipertenzivnite agensi. Indometacinot i drugite NSAIL ja reduciraat renalnata ekskrecija na Na+ i inhibiraat poka~uvawe na renalnite prostaglandini koi go pridru`uvaat administriraweto na furosemid.
Antihipertenzivnata efikasnost na ACE inhibitorite i blokatorite na b-adrenoreceptorite mo`e da bide reducirana kaj pacienti koi konzumiraat NSAIL kako rezultat na nivna interakcija.
-Monoamino oksidazni inhibitori(MAOIS)
MAOIS se grupa na antidepresivi koi deluvaat preku inhibirawe na monoamino oksidaznite enzimi. Ovie enzimi se vklu~eni vo propaaweto na kateholaminite i indoletilamini, a se locirani na nervnite zavr{etoci na heparot i crevata. Administriraweto na simpatomimeti~ki amini kaj pacienti koi zemaat MAOI }e dovede do osloboduvawe na akumuliraniot noradrenalin od mestata na negova akumulacija produciraj}i sindrom na sumpati~ka preku-aktivnost karakteriziraj}i se so: hipertenzija, glavobolka, vozbuda, delirium, hipereksia, srceva aritmija, suabarahnoidna hemoragija pa duri i so smrt.
MAOIS produciraat ireverzibilna enzimska inhibicija, a mo`nosta za interakcija opstojuva do 20 dena po vnesot na poslednata doza.
-Serotonin sindrom
Serotoninskiot sundrom za prv pat e zabele`an vo 1950godina kaj dvajca pacienti koi zemale iproniazid i agens so MAOI aktivnost, a bile tretirani so patidin, opoid so serotoninski reuptake inhibitoren efekt.
Serotoninskiot sindrom e osobeno izrazen kaj pacienti koi zemaat kombinacija od serotonergi~ni lekovi. Serotonergi~nite lekovi vklu~uvaat: L-truptofan, amfetamini, selektivni serotoninski prevzema~ki inhibitori(SSRIS), MAOIS, buspiron i litium.
Karakteristi~nite sumptomi vklu~uvaat: konfuzija, treska, ataksia, hiperrefleksia koi naj~esto se javuvaat kratko po administriraweto na serotonergi~nite lekovi vo terapijata na pacientite. Sindromot e rezultat na koli~inata serotonin koja e na raspolagawe vo centralniot nerven sistem, voglavno na 5-HTiA receptor iako mo`e da bidat vklu~eni i drugi serotoninski receptori. Naj~esta kombinacija koja e pri~initel na serotoninskiot sindrom se MAOIS i SSRIS, MAOIS i tricikli~nite antidepresivi, MAOIS i truptofan. Ovoj sindrom se karakterizira so niska incidenca duri i kaj pacienti koi gi koristat ovie kombinacii na lekovi, no sepak kombinaciite treba da se izbegnuvaat sekoga{ koga e vozmo`no.
Serotoninskiot sindrom mo`e da se javi po prestanok na administriraweto na eden serotonergi~en lek, a otpo~nuvawe so davawe na nov delumi~no so agensi koi imaat dolg eliminacionen polu`ivot.






































@ivoto zagri`uva~ki kolcihin lek interakcii
Kolcihinot se smeta za mnogu efektiven vo tretmanot na giht-bolest koja predizvikuva otekuvawe na nozete, kolenata i racete kako i pri tretman na familijarnata mediteranska treska. No negovite terapevtski efekti(primarno na belite krvni kletki) vodat do `ivoto zagri`uva~ka toksi~nost dokolku plazma koncentracijata na kolcihinot stane pregolema. Zgolemuvaweto na negovata koncentracija mo`e da bide rezultat na interakcija so nekoja druga lekovita supstanca.
Lekovi koi interreagiraat so kolcihinot
Kolcihinot e poznat kako substrat na P-glikoproteinot(PGP)-transmembranski protein koj gi eliminira lekovite preku nivno otsranuvawe vo `ol~kata, urinata i intestinumot kako i deluvaj}i kako krvno-mozo~na bariera. Lekovite koi predizvikuvaat kolcihinska toksi~nost-klaritromicin, eritromicin, ciklosporin, verapamil se PGP-inhibitori koi preku inhibicija na PGP doveduvaat do seriozni toksi~ni efekti.
Se smeta deka i inhibitorite na citohrom P-459 3A4 mo`e da ja zgolemat plazma koncentracijata na kolcihinot preku inbicija na CYP3A4.
Nesakani efekti
Toksi~nosta so kolcihin ne e dobar znak, prijavenite reakcii se ili `ivoto-zagrozuva~ki ili fatalni.
Nekoj pacient koj koristel kolcihin samo ~etiri dena otkako zapo~nal terapija so klaritromicin projavil simptomi na treska, dijarea, mialgia i abdominalni bolki, koi podocna preminale vo disfunkcija na pove}eto organi po {to pacientot po~inal.
Drug pacient koj isto taka koristel kolcihin, samo tri dena po konsumiraweto na klaritromicin pojavil efekti na treska, dijarea i abdominalna bolka koja podocna prerasnala vo dehidratacija, pancitopenia i acidoza, no pre`iveal.
Pove}eto od reakciite koi se javuvaat se `ivoto zagrozuva~ki koga se koristat i drugi PGP inhibitori. Vo pove}eto slu~ai toksi~nosta so kolcihin se javuva kaj pacienti koi se na hroni~na terapija so ovoj lek i istovremeno otpo~nuvawe na terapija so PGP inhibitori.
Predispozira~ki faktori za interakcija
Pove}eto pacienti kaj koi se pojavila interakcija imale renalna insuficiencija {to doprinelo za zgolemen rizik. Poradi toa {to interakciite rezultiraat so zgolemena kolcihin plazma koncentracija , se {to doprinesuva do zgolemuvawe na nivoto na kolcihin-kako golemi dozi ili hepatalni zaboluvawa go zgolemuva i rizikot.
Spravuvawe so interakciite
Kolcihinot ne treba da se upotrebuva vo kombinacija so klaritromicin ili eritromicin poradi potencijalot za fatalen ishod, no se
prepora~uva i izbegnuvawe na upotreba na site PGP inhibitori.






Lekovi koi inhibiraat P-glikoprotein
Amiodarone Ketoconazole
Clarithromycin Nelfinavir
Cyclosporine Nicardipine
Diltiazem Proprafenon
Erythromycin Ritonavir
Indinavir Tamoksifen
Dokolku e neizbe`na upotrebata na PGP inhibitori so kolcihin, treba da se namali dozata na kolcihinot pa duri i kompletno da se prestane negovoto zemawe za vreme na tretmanot so PGP inhibitori. Pacientot treba da se posovetuva deka dokolku zabele`i simptomi kako: treska, dijarea, abdominalna bolka, mualgia, muskulna slabost vedna{ da prijavi za da se izbegne potencijalnoto toksi~no truewe so kolcihinot.

Farmacevtot sekoga{ e dol`en da go potseti pacientot za mo`nosta od toksi~nost so kolcihin pri upotrebata na nov lek bez razlika dali istiot ima ili nema poka`ano interakcii so kolcihinot.



Slu~aj 1:
62-godi{en star ~ovek zema 6 mg varfarin dnevno za tretman na dlaboka venska tromboza. Za vreme na rutinska kontrola vo antikoagulantnata klinika kaj nego e najdeno deka ima internacionalno normalizirana rata(INR) 10, a normalnite vrdnosti na INR se dvi`at od 2,0 do 3,0.
Pokraj varfarinot pacientot zema i lizinopril 10 mg dnevno za tretman na hipertenzija, a povremeno koristi i co-codamol za bolki. Negoviot zabar mu prepora~al mikonazol oralen gel(125 mg se apliciraat na mestoto na lezija ~etiri pati dnevno) za fungalna infekcija od pred 6 dena.
Pra{awe:
[to e somne`ot vo slu~ajov i {to treba da se prevzeme?
Odgovor:
Imidazol-antifungalen ketokonazol i mikonazol kako i triazol flukonazol se poznati kako inhibitori na citohrom P-450 enzimite i go potenciraat deluvaweto na varfarinot.
Interakcijata meu varfarinot i mikonazolot e dokumentirana, kako i se opi{ani pove}u slu~aevi vo koi e involviran ovoj oralen gel. Promenetiot antikoagulanten efekt se smeta deka e rezultat na inhibicijata na citohrom P-450 2C9, izoenzim koj e primarno odgovoren za hidroksilacija na popotentniot (S)-varfarin.
Mikonazolniot oralen gel treba vedna{ da se eliminira i dokolku e potrebno da se prepi{e drug antifungalen lek pr. Amfotericin lozengi.
So varfarinot treba da se prekine se duri ne se normalizira nivoto na INR vo granicite na normala.




ZAKLU^OK
Lek interakciite bez somnenie pretstavuvaat va`en klini~ki problem, pa pri administrirawe na dva i pove}e leka naj~esto zaradi nesakanite efekti koi gi predizvikuvaat treba da se obrne pogolemo vnimanie pri nivnoto vnesuvawe.













































Literatura:
-A. Lee, I.H.Stockley -Clinical pharmacy, Drug interactions(21-30)
- http://www.pharmacytimes.com/
- http://www.mohp.gov.eg/sec/heducation/altasmm8.doc